El microbioma, un ecosistema bajo control
Una mirada evolutiva al manejo de la microbiota y el desarrollo de probióticos
Los simbiontes suelen evolucionar para competir dentro del ecosistema “huésped”, mientras que los huéspedes evolucionan para mantener el ecosistema bajo control. Los beneficios para la salud del microbioma deben ser entendidos y estudiados como una interacción entre la competencia microbiana y el control del huésped.
Los humanos portan comunidades enormes y diversas de microorganismo simbióticos. Estas células colonizan casi todas las superficies del cuerpo: la piel, los dientes, las vías respiratorias y, en particular, las superficies epiteliales del tracto gastrointestinal. Influyen en la nutrición, el desarrollo de los tejidos y del sistema inmunitario, la resistencia a los patógenos y quizás incluso en nuestro comportamiento. En cada sitio del cuerpo, habitan muchas especies y cepas diferentes, cada una con el potencial de interactuar con el huésped mediante la modulación del metabolismo y el sistema inmunológico, que en sí mismo es un sistema biológico muy complejo. Además, cada especie tiene el potencial de ejercer diversos efectos sobre los microorganismos vecinos. Algunas especies matan a otras con toxinas específicas, mientras que otras poseen enzimas que generan sustancias que alimentan a otras especies para beneficio mutuo.
La relación entre los mamíferos huéspedes y los microorganismos es sólo una de una infinidad de simbiosis evolucionadas que se remontan a los albores de la vida multicelular.
Muchas de ellas tienen sorprendentes similitudes con nuestro propio microbioma, lo que sugiere que los mismos principios y procesos evolutivos han tenido lugar.
No es esperable que la selección natural en la microbiota por sí sola haga a los microorganismos beneficiosos para el hospedador; más bien, la evolución de la microbiota está dominada por la necesidad de que cada especie compita y persista dentro del huésped. Sin embargo, al mismo tiempo, los huéspedes están sometidos a una fuerte selección natural para dar forma a su microbiota y hacerla beneficiosa. Por lo tanto, en lugar de ser intrínsecamente útil, el microbioma es un ecosistema microbiano dinámico en constante evolución que el huésped mantiene bajo control.
El control del huésped sobre los microorganismos (a diferencia del control microbiano sobre el huésped) puede predecirse, porque sólo hay un huésped en la interacción, en contraste con la multitud de microbios. Por lo tanto, a diferencia de los microorganismos individuales, un huésped puede influir fácilmente en todo el microbioma, y beneficiarse de ello.
La teoría evolutiva predice entonces que los efectos del huésped sobre los microorganismos, en lugar de los tan estudiados impactos de los microorganismos en el huésped — son críticos para la forma y función del microbioma.
El microbioma de los mamíferos comprende un ecosistema dentro del cual los microbios deben competir para sobrevivir y persistir. Lo que lo hace tan notable es que toda esta complejidad ocurre dentro de un huésped vivo, que a su vez evoluciona. Por lo tanto, a diferencia de un ecosistema de bosque lluvioso, el microbioma no sólo es impulsado de abajo hacia arriba por las interacciones de las especies, sino que el huésped está sometido a una fuerte selección natural para dar forma a la microbiota de arriba hacia abajo y fomentar una comunidad que le sea beneficiosa.
¿Cómo es posible mantener a una comunidad tan diversa y dinámica bajo control? Más que un control estricto, los hospedadores se concentran en ciertas especies que son importantes para el funcionamiento de la comunidad. Los huéspedes también se beneficiarán de influir en las propiedades globales de la microbiota. Por lo tanto, la selección natural favorece a los hospedadores que actúan como ingenieros del ecosistema que influyen no sólo en las especies individuales sino también en las propiedades a nivel de la comunidad, como la estabilidad y la productividad. Los posibles mecanismos de este control incluyen el sistema inmunológico y la secreción de mucosidad epitelial, que pueden debilitar las interacciones ecológicas al regular la densidad de las especies y aumentar la estructura espacial. Interrumpir el sistema inmunológico o la secreción de moco, por lo tanto, puede conducir a una microbiota menos estable, y por lo tanto menos diversa.
La importancia del control del hospedador no implica que la composición de la comunidad se mantenga estática. Los huéspedes omnívoros, en particular, pueden beneficiarse de una microbiota flexible que pueda responder a las demandas metabólicas cambiantes. El hecho de que las comunidades microbianas pueden cambiar fuertemente con la dieta del huésped, por lo tanto, no es en sí mismo evidencia de que un huésped sea incapaz de influir en las comunidades. De hecho, los seres humanos muestran una notable capacidad para mantener los principales linajes microbianos dentro de nuestra microbiota, hasta el punto de que varios linajes bacterianos parecen haber coespeciado con nosotros. Esto sugiere que los humanos han evolucionado para crear un ambiente que selecciona linajes bacterianos específicos. Sin embargo, las perturbaciones fuertes pueden forzar a un huésped a lidiar con las extinciones, seguidas de una recolonización estocástica a medida que nuevas especies llegan al azar. Se espera que este potencial de recolonización promueva la selección basada en las características fenotípicas de los microorganismos y su beneficio para el hospedador más que en su pertenencia a un cierto genotipo microbiano.
En muchos casos un hospedador puede no registrar la presencia de una cepa “inmigrante” compitiendo con una cepa residente en tanto y en cuanto ambas ejerzan un efecto equivalente sobre el huésped.
Existe un esfuerzo continuo para identificar especies individuales dentro del microbioma humano que tiengan beneficios particulares para la salud. Aunque esta búsqueda tiene un gran valor, un enfoque evolutivo sugiere que centrarse demasiado en los efectos del microorganismo sobre el huésped puede ser engañoso. Los beneficios que los microbios proporcionan son típicamente subproductos de especies de microbios que se esfuerzan por persistir en el microbioma; la mejora de la aptitud del huésped no proporciona beneficios evolutivos significativos para la mayoría de la microbiota. Por lo tanto, para comprender mejor la forma y función del microbioma, debemos centrarnos más en los desafíos evolutivos y ecológicos a los que se enfrenta la microbiota. Estos desafíos provienen tanto de la competencia con otros microbios como de las influencias selectivas del huésped, incluyendo los efectos de la inmunidad innata y adaptativa.
Ciertamente, la teoría evolutiva no predice que cada cepa de microoganismos proporcionará beneficios únicos, pero sí predice que todas las cepas competirán efectivamente entre sí. Por ejemplo, durante décadas, ha habido intentos de introducir bacterias celulolíticas particulares en el rumen bovino para mejorar el rendimiento energético, pero a pesar de las grandes dosis, estas cepas introducidas a menudo son superadas en la competencia por otras y se pierden. Para diseñar probióticos, por lo tanto, necesitamos entender mejor cómo compiten las bacterias, ya sea a través del metabolismo, la adhesión o los compuestos que inhiben otras cepas en un nicho. Sin embargo, la comprensión de la competitividad de los simbiontes se enfrenta a otros retos. La rápida diversificación de los microorganismos “personalizará” algunos simbiontes a nuestra biología individual y a nuestra microbiota. Esto es una amenaza a cualquier probiótico de uso general, porque si una cepa no es competitiva en todos los ecosistemas, sólo cumplirá esporádicamente su función deseada. Un solución potencial viene de la utilización de los mismos procesos evolutivos que son las barreras a la colonización. La introducción repetida de una cepa debería aumentar las posibilidades que el probiótico evolucione y se adapte al huésped de una manera que le permita persistir. Sin embargo, incluso cuando una cepa está bien adaptada a un nicho, no hay garantía de que logrará colonizar definitivamente si hay una cepa competidora para excluirla.
Mejorar la comprensión de la manera en que un huésped ejerce control sobre su microbioma puede ofrecer el potencial de crear comunidades con características microbianas que sean más fácilmente controlables por un huésped. La larga historia evolutiva de control del huésped sobre la microbiota también plantea la posibilidad de aprovechar este control para fines terapéuticos. Si un huésped ya tiene formas de regular la microbiota, la modulación de estos mecanismos ofrece una alternativa para la selección de los microorganismos de interés.
El presente artículo está basado en el trabajo: Foster KR, Schluter J, Coyte KZ, Rakoff-Nahoum S. 2017. The evolution of the host microbiome as an ecosystem on a leash. Nature 548:43–51. doi:10.1038/nature23292